Ne zaman tedaviye başlamalıyım? Ne kadar bekleyip beklemem gerekiyor? Bu sorular CLL ile yaşayan insanlar için yaygındır. Önde gelen bir Stanford Üniversitesi araştırmacısı olan Dr. Steven Coutre, test ve gelecek vaat eden kombinasyon tedavilerinin ön saf tedavi yaklaşımını nasıl değiştirebileceğini açıklamak için programımıza katılıyor.
Bu HealthTalk programı Berlex'ten sınırsız bir eğitim hibesi ile destekleniyor.
Spiker:
Bu HealthTalk CLL programına hoş geldiniz. Bu program için destek, Berlex'ten sınırsız bir eğitim hibesi ile sağlanmaktadır. Hasta eğitimine olan bağlılıklarından dolayı teşekkür ederiz. Başlamadan önce, size bu programda dile getirilen görüşlerin sadece misafirlerimizin görüşleri olduğunu hatırlatırız. Bunlar mutlaka HealthTalk'un, sponsorumuzun veya herhangi bir dış organizasyonun görüşleri değildir. Her zaman olduğu gibi, sizin için en uygun tıbbi tavsiye için lütfen kendi doktorunuza danışın.
Andrew Schorr:
Merhaba ve hoş geldiniz. Ben Andrew Schorr. Yıllar boyunca, doktorlar erken evre KLL'yi tedavi etmek için bir bekle ve bekle yaklaşımı kullandılar. İlk defa 10 yıldan daha önce CLL tanısı konduğumu biliyorum, doktorumla konuştuğum sırada birçok kararla karşı karşıya kaldım. Tedavi ne zaman başlamalıdır ve bu karar hangi tedavinin mevcut olduğu ile tartılmalıdır ve ne kadar süre etkili olabilir? Bir saat geçiyor muyuz? Bu durumda, bizim tartışmamızda tek ajan fludarabin ya da Fludara vardı ve bu, temelde klinik bir denemenin dışında mevcut olan şeydi.
Bugün bu programda, eğer biz, eğer izlemek istiyorsak … ve-wait, on-line tedaviye en iyi yaklaşım olmaya devam ediyor ve misafirimiz bir CLL uzmanı Dr. Steven Coutre. Coutre, Palo Alto, California'daki Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde hematoloji alanında tıp profesörüdür. Coutre, HealthTalk'ta bizimle olduğun için teşekkür ederim. Steven Coutre:
Beni davet ettiğin için teşekkür ederim.
Andrew:
Dr. Coutre, birisinin CLL geçirdiğinden şüphelenildiğinde, testler neler? Ne arıyorsunuz?
Dr. Coutre:
Eh, bu genellikle bir belirtiye sahip olmayan bir kişide ortaya çıkar. Başka bir nedenden dolayı, belki de yıllık bir fiziksel çalışma için kan çalışmaları yapıyorlar ve doktorları, beyaz kan hücresi sayısının yükseldiğini, çoğunlukla lenfositler olarak adlandırılan beyaz hücrelerin bulunduğunu fark ediyorlar. Bu genellikle bu teşhisi koymanın ilk adımıdır.
Ve bir lösemi olmasına rağmen, bu kemik iliğini içeriyorsa, teşhisi koymak için mutlaka kemik iliği muayenesi yapmamız gerekmez. Bu yüzden, akış sitometrisi denen bir test için bir kan örneği gönderirsiniz ve gerçekten teşhis belirleyen bir belirleyici işaretleyici setine sahiptir.
Andrew:
Bu işaretlerden bazıları nelerdir?
Dr. Coutre:
Peki, hücrelerin T lenfositlerden ziyade B hücreleri olarak adlandırıldığını ve normal B hücresinde bulunmayan yüzeylerinde CD5 adı verilen başka bir işarete sahip olduklarını gösterdiniz.
Andrew:
Ve benim CLL anlayışım, kemik iliğindeki bedenlerimizin, B-hücresi kronik lenfositik lösemi ise, bu durumda B hücrelerinin çok fazla beyaz hücre yapmasıdır. Ama etkili değil ya da olgun olmayan hücreler. Yani bunlar mikroskop altında farklı görünüyor mu? Coutre:
Mutlaka olmaz. Düzenli lenfositler gibi görünebilirler. Bazen biraz daha büyükler. Ancak teşhisle, o hücreye bakamadık ve bunun kesinlikle bir CLL hücresi olduğunu söyleyebiliriz. Ama neyse ki, çok bahsettiğim bu testler, bunların normal B hücreleri olmadığını gösteriyor.
Andrew:
Böylece sitometri akışı yapıyorsunuz. Şimdi, ilerledikçe, akış sitometrisinin türünde değişiklikler yapabildiğimizden daha fazlasını söylemek için yapabileceğiniz değişiklikler var mı, B-hücresi CLL mi, yoksa bu bir CLL alt tipi mi?
Coutre:
Hastalığın alt tipini, örneğin lenfomaların bir kısmını almamamız gerekmedi. Ancak, prognoz açısından hastalara daha fazla bilgi vermek için yapabileceğimiz ek testlerimiz var.
Andrew:
Bize bu testleri anlat. Bizim programlarımızda ve hastalarımızda hakkında konuştuğumuz bir terim, her zaman ne olduğu konusunda net olmamakla birlikte, örneğin, FISH [floresan in situ hibridizasyon] testidir. Coutre:
O zaman bir adım geri gidelim ve geleneksel prognostik faktörler hakkında konuşalım. Bu bizim evreleme sistemimiz ile ilgili. Muhtemelen tedaviyi ve prognozu seçmek için hem çok çeşitli kanser türlerinden olabileceğini biliyorsunuz.
CLL ile, kan sayımlarınıza, fiziksel muayenenize, çok basit bir evreleme sistemine sahibiz. örneğin büyümüş lenf düğümleri veya genişlemiş bir dalağı vardır. Ve biz bu bilgiyi, en ileri aşama olan, en iyi aşama olan IV'e kadar olan, en uygun olanı olan evre 0'dan ayırmak için kullanıyoruz. Ve bu evreleme sistemi, Dr. Kanti Rai'den sonra, son birkaç yıldır bize çok iyi hizmet etti. Çok basit. Karmaşık bir sınama gerektirmez ve çok fazla bilgi verir.
Sorun, bireylerin çoğunun başlangıçta anlattığım kişi gibi olmasıdır. Semptomları yok ve daha düşük bir aşama kategorisine giriyorlar. Ve bu insanlar, açıkça, nasıl yapacaklarını bilmek istiyorlar, prognozları nedir? Bu yüzden bu grubu çıkarabilmek ve ek bilgi verebilmek istiyoruz. Ve bu yeni prognostik testlerin bir kısmının geldiği yer burası.
Şimdi, FISH denen birini söylediniz. Yani bu, kromozoma bakmak anlamına gelir. Birçok lösemi ile birlikte, kromozom anormallikleri, prognozun belirlenmesinde tedavi kararlarında çok önemlidir. CLL ile başlangıçta, hastalığa çok fazla içgörü kazandıran kesin bir anormallik bulamadık, ancak bu kemik iliği üzerinde yapılan testlere dayanıyordu.
Daha yeni bir metodolojimiz var, FISH Kan hücreleri üzerinde kullanabileceğimiz için, bir kemik iliği örneğini almak zorunda kalmadan sadece bir kan örneğini kullanabiliriz. Ve çok spesifik anormallikler arayan çok spesifik sondalar kullanıyoruz. Tipik bir panel, 11 veya 13 veya 12 veya 17 kromozom anormallikleri arayan bu problardan dördünü içerebilir. Hem hastalara ne zaman başlangıçta ihtiyaç duyabilecekleri konusunda ortalama olarak nasıl yapabileceğine dair çok fazla bilgi verir. tedavi ve ayrıca genel prognoz.
Andrew:
Tamam. Öyleyse, önde gelen merkezlerden biri olan Stanford'da, erken evre bir hastada rutin olarak FISH yapıyor musunuz, o zaman tedaviyi daha erken mi yoksa daha geç mi, yoksa hastalığın seyrinin ne olacağı konusunda bir hastayla mı tartışıyorsunuz?
Dr. Coutre:
Genelde [FISH testleri yürütürüz]. Bununla birlikte, her zaman önce hastayla bu tartışmaya sahibim. Bu testlerin neler yapabileceğini, ne tür bir bilgi verebileceğimizi açıklarım, ama aynı zamanda, tedavi etmek veya tedavi etmeme kararını mutlaka etkilemediğini de açıklarım. Bu değişebilir ve bu bazı yeni klinik denemelerin konusu. Ama bence, bu bilginin, ilerlemeden önce ve test siparişi vermeden önce ne anlama geldiği hakkında hastayla ilgili bilinçli bir tartışma yapmanız gerekir.
Andrew:
Tamam. Şimdi, bu kromozomal farklılıklardan bahsettiniz. Bu terimi kimi zaman duyuyoruz, CLL'nin mutasyonel durumu? Bu nereden geliyor ve nasıl anladın?
Dr. Coutre:
Yani bu, prognoz açısından çok önemli bir başka kategoridir. Hepimizdeki normal B hücrelerimiz bir olgunlaşma sürecinden geçer. Antijen dediğimiz şeyleri, bizim için yabancı olan şeyleri tanımamıza izin veren belirli mutasyonlar edinirler, çünkü bunlar normal bağışıklık sistemimizin önemli bir parçası. Yani bu normal bir süreçtir.
Ama CLL ile de bu B hücrelerine sahip oluyorsunuz, fakat oyunda kaderlerini belirleyen başka mekanizmalar var, bu onların normal B hücreleri değil, bu löseminin bir parçası olduğunu belirliyor. Bu B hücrelerinde, normal B hücreleri gibi mutasyona uğramış immünoglobulin genleri olabilir ve değişmemiş immünoglobulin genlerine sahip olabiliriz.
Ve her ne kadar çok tuhaf görünebilirse de, mutasyona uğramış olanlar, bu gende bir takım değişikliklerin olduğu durumlarda, aslında ortalamada daha iyi bir prognoza sahiptirler. Tedaviye ihtiyaç duymadan daha uzun gitmeye eğilimlidirler. Oysa, değişmemiş olanlar daha erken ilerlemeye ve tedaviye daha erken gitmeye eğilimlidirler.
Bu nedenle, kromozom anormalliklerinden bazılarının bireyleri prognostik bir bakış açısından ayırt edebildiği gibi, bu mutasyon durumu bize biraz bilgi verir. Ve aslında, mutasyonel durumun şu anda hastalık seyrinin tek en iyi yordayıcısı olduğu düşünülmektedir, ancak bu tek öngörücü değildir.
Andrew:
Bu FISH testi ile belirlenen mutasyon durumu mu? ya da farklı bir yol mu? Coutre:
değil. FISH testi ile belirlenmez. Laboratuvarda yapılan başka bir test. Fakat bu daha sofistike bir sınavdır. Bu, henüz geniş çapta mevcut olan bir test değildir. Hekimlerin bu örnekleri vermemeleri için genellikle örnek gönderdikleri başlıca ticari laboratuvarlardan bazıları. Aslında, birçok büyük akademik merkez henüz bu testi sunmuyor. Bununla birlikte, bunun hakkında daha fazla şey bildiğimiz gibi, ve onun önemi, doktorları hastalarını yönetmeye çalışırken rutin testlere girmesini sağlayacağını düşünüyorum.
Andrew:
Son bir ya da iki yılda, KLL hastaları bu terimi ZAP-70'i duydular ve bunun için ortaya çıkan belirli testler ve standartlar olmaya çalışıyorlar. ZAP-70 nedir? Bunun için testler neler? Güvenilir mi? Ve sonra, bütün bunları bir araya getireceğiz, eğer yapacak olursan, Dr. Coutre ve sor, ne yapacağın konusunda nasıl karar verirsin?
Dr. Coutre:
Bu bizim üçüncü kategorimiz. ZAP-70 ayrıca, zeta ile ilişkili protein için çağrılan hücrelerin bir markörüdür. İlginçtir, normalde, B hücrelerinde bulunmaz, ancak T lenfositlerinde bulunur. Fakat B-hücresi KLL'de, bazı hastalarda bu işaretleyicinin artan ifadesini görebilirsiniz.
Başlangıçta keşfedildi, çünkü insanlar mutasyon durumu ile ilişkili olan test etmeyi kolaylaştıran bir şey bulmaya çalışıyorlardı. Mutasyon testi daha zor olduğundan, daha kolay bir test istiyorlardı. Ve ZAP-70 akış sitometrisi ile yapılabilir. Yani, bir hastanın ilk testini yaparken bunu dahil etmeyi hayal edebiliyordum.
Sorun şu ki, bu gerçekten asal bir zaman için henüz hazır değil. Güvenebileceğiniz güvenilir sonuçların elde edilmesinde bazı teknik zorluklar olmuştur. Bu, geniş çapta mevcut olmasına ve sipariş vermenize ve sonuç alabilmenize rağmen, bence bu sonuç hakkında hala biraz şüpheci olmalıyız. Aslında, ZAP-70'i bir hastaya tedaviye başlamak için tek bir sebep olarak kullanmakta tereddütlü olurum, örneğin.
Andrew:
Sana da duyduğumuz bir terim hakkında soru sormak istiyorum, p53. Bu ne anlama geliyor? Coutre:
Öyleyse p53, tümör bastırma geni denir ve bunun sadece CLL için değil, birçok farklı kanserde çok önemli bir rol oynadığını biliyoruz. Kromozom 17 üzerinde mevcut ve bu yüzden FISH ile tespit edebileceğimiz anormalliklerden biri, kromozom 17'nin bir kısmının silinmesidir. Ve bu, tümör baskılayıcı genin bulunduğu yerde olur, p53. Böylece bu hastalık için bir kontrol mekanizması oluşturabilir, onu ilerletir, daha aktif hale getirir, eğer yaparsan. Bu nedenle, aslında, F53 tarafından test edilebilen bir kısım kromozom 17'nin yokluğu veya silinmesi, daha kötü bir prognostik faktör olarak kabul edilmektedir.
Andrew:
Amerikan Klinik Onkoloji Derneği (ASCO) ) oldukça yeni olan toplantı - dünyanın dört bir yanından diğer CLL uzmanlarıyla bir araya geliyorsunuz ve "Tamam, bu testleri yapıyoruz" diyorsunuz. Bize çok bilgi verdiğimizi düşündüğümüz kesin var. Hepsini bir araya getirdiğimizde bilgi ile ne yaparız? Bazı insanlara daha erken davranır mıyız yoksa daha sonraki bir aşamaya gelene kadar bekler miyiz? Coutre:
Daha erken hastalar için geleneksel yaklaşım, bu nedenle alt aşamada semptomları olmayanlar, elimizdeki ilaçlarla tedaviyi gösteren klinik çalışmalara dayanıyor - örneğin, klorambusil, birine kadar beklemek ilerledi ve daha sonra tedavi - bir fark yaratmadı. Daha önce onlara davranmış olsanız bile insanlar daha uzun yaşamadı. Ama biri, belki de, özellikle iyi bir ilaç olmadığı için belki de olabilirdi.
Yani şimdi iki faktör var. Daha iyi ilaçlarımız, daha iyi kombinasyonlarımız var. Ve ikinci olarak, daha iyi testlerimiz var. Bu prognostik faktörler, evreleme sistemimizin daha önceki tedaviden kimin yarar sağlayacağını tanımlayamadığı birey alt gruplarını tanımlamamızı sağlayacaktır. Bu nedenle, bazı yeni başlayan klinik çalışmaların ve ABD'de başlayacak olan büyük bir klinik denemenin konusu bu yüzden, bu belirtileri olmayan erken evre hastalara yönelik bekle ve bekle meselesini tekrar gözden geçireceğiz.
Herkes bu prognostik faktörler için test edilecektir. Ve örneğin, ABD'de yapılan bir denemede hastanın değişmemiş immünoglobulin profili varsa, bunlar uygun olacaktır. Daha sonra, KLL hastalarını tedavi etmek için kullandığımız iki ilaç kombinasyonu ile geleneksel nöbet ve bekle yaklaşımını ya da erken tedaviyi kullanmak için randomize olacaklar.
Andrew:
Bu denemede bu ilaçlar hangileri?
Dr. Coutre
:
Bunlardan biri, bahsettiğiniz ilaç, Fludara veya fludarabin. Ve ikincisi rituximab adı verilen bir monoklonal antikordur. Bu kombinasyon hastaları tedavi etmek için kullanıldı ve bu denemede test edilecek.
Ve belki de bu erken müdahalenin faydalarından yararlanacak diğer anormalliklerden bazılarının olduğu düşünülebilir. Ama bu cevaplara ihtiyacımız var, ve sanırım, neyse ki, şu cevapları alabilmek için gerekli araçlara sahibiz.
Andrew:
Dr. Coutre, artık KLL için klorambusil veya Leukeran'ın ötesinde yeni onaylanmış tedavileri içeren daha geniş bir tedavi dizisine sahip olduğunuzu belirttiniz. Onlar ne? Baktığınız fludarabin ve Rituxan [rituximab] 'ın ötesinde bazı kombinasyonlarınız nelerdir?
Dr. Coutre: Pekala, diğer tedavileri başarısız olan nükseden hastalığı olan hastalar için geleneksel olarak kullanılan alemtuzumab adı verilen ikinci bir monoklonal antikorumuz var. Bu, hem fludarabin gibi ilaçlarla hem de hastalığın daha önceki tedavisinin bir parçası olarak görülmeye başlıyor.
Ayrıca, hastaların farklı ilaçlara nasıl yanıt verdikleri konusunda bir farklılık olabileceğini öğrenmeye başlıyoruz. Daha önce tartıştığımız bu testlerin bazılarına dayanarak kullanın. Örneğin, kromozom 17 delesyonu, baskılayıcı genin kaybı, p53 olanlar, bazı ajanlarımıza diğerlerine karşı daha iyi tepki verebilirler.
Yani biraz daha fazla bakabileceğimizi öğrenmeye başlıyoruz. Hastaları yakından takip etmek ve sadece terapiye ne zaman başlamak için değil, aynı zamanda bu özelliklerin bazılarına dayanarak hangi ilaçları seçeceğimiz konusunda da biraz daha akıllı ol.
Andrew:
Sadece izleyicilerimize değineceğiz. Amerika Birleşik Devletleri'nden CLL uzmanı Dr. Peter Hillmen ile yapılan bu Amerikan Klinik Onkoloji Derneği toplantısından sonra görüşme. [
Öyleyse Dr. Hillmen'in üzerinde çalıştığı şeyler ve konuştuklarımız Prognostik faktörler ile Dr. Coutre, bir hastanın kafasında çok daha fazla dönüyor. Peki, daha genelci onkologlarıyla ne gibi konuşmalar yapmalı, bunun için nasıl geçerli olur?
Dr. Coutre:
Sanırım prognostik faktörler ve ne anlama geldiği, hastaya ne tür bilgiler verebileceği hakkında bir tartışmaya değinmek isterim, sonuç ne olursa olsun hala bir bekle-bekleyeceğiz yaklaşım. Bu, birçok hastada kesinlikle çok uygundur. Fakat bu prognostik testler en azından onlara neyin beklenmesi gerektiği hakkında bazı ek bilgiler verebilir.
Ve daha sonra, daha önce tedavi görmüş olan hastalar için, bu faktörlerin bazıları, bir doktorun, bir sonraki kursta seçecek en iyi ajanların ne olduğuna karar vermesine yardımcı olabilir. Tedavinin Ve ben bu evrimleşmenin yanı sıra, bu kombinasyonları kullanmanın ve bu testlerin bazılarına dayanarak hastaların onlara nasıl tepki verdiklerini bildiğimiz bir alan olduğunu düşünüyorum.
Andrew:
Her zaman düşündüğüm sorulardan biri. Tedavinin ne zaman başlayacağı ile ilgili olarak, beni bir mahkemeden alıkoyacak bir tedaviye sahip olmak istemedim ya da beni daha yeni, daha iyi bir terapi ya da yolun karşısına çıkacak bir kombinasyon için aday olmamı istemiyorum.
Coutre:
İlk tanısı konulduğu zaman bireylerin çoğunluğu için, daha düşük seviyede ve semptomları yok. Ve gerçekten önemli bir semptomları yoksa veya hastalıkları daha yüksek bir aşamaya geçmedikçe bu hastayı tedavi etmek için herhangi bir gerekçe yoktur.
Neyse ki - ve birçok kişi daha önce tedavi edilmekle ilgileniyor - bunlara sahip olacağız Bu erken müdahale sorununa bakmak için kendilerine sunulan klinik çalışmalar. Bu yüzden, sadece hastalar arasında değil, bu tür bir yaklaşım için toplum onkologları arasında çok fazla coşku olacağına inanıyorum.
Böylece daha sonra tedaviye kapıyı kapatmıyor. Daha önce tedavi görmüş olan hastaları tedavi etmeye başladığınızda, ona bakmanın yolu o kişi için, hastalığın durumu nedir, onlara en çok neden olan şey nedir? Kan hücreleriyle sorun mu var? Büyük lenf düğümleri mi? Ve sonra, aradığımız yanıtı elde etmek için en iyi şekilde bildiğimiz ve farklı etkinliklere sahip olduğumuz bu farklı ajanları nasıl kullanabiliriz?
Andrew:
Böylece klinik araştırmalar ortaya çıkıyor ve ben Buna başvurduğunuzu düşünün. Klinik bir denemedeydim. FCR denemesinde benim için büyük bir fark yarattığını düşünüyorum. Ve eminim ki benimle aynı fikirdeyseniz, size uygun olan denemelerde yardımcı olabilirsek, bu hastalığı tedavi etme biçimimizin yüzünü değiştirebiliriz.
Dr. Coutre:
Kesinlikle. Geriye bakıp, "Bu hastalığın tedavisinde nasıl ilerleme kaydettik?" Diye sorduğumda düşünüyorum. - kaçınılmaz olarak klinik denemelerden geliyor. Bir çok insan onlardan korkar. Onlar kobay olduklarını düşünüyorlar, ama durum böyle değil. Bizim yükümlülüğümüz, mantıklı olan, insanların katılım konusunda hevesli olabileceği, fayda sağlayabileceklerini düşündükleri klinik denemeler tasarlamaktır. Ve yine zaman ve zaman, sanırım önemli olduğunu ortaya koyan cevaplar aldığımızı gösterdik.
İlk bekle-ve-bekle denemelerine bakabiliriz. Herkesin tedavi edilmek istediğini düşünürdüm. Bu bir anlamda mantıklı. Kanser teşhisi kondun, bunun için tedavi edilmek istemez miydin? Ama bize bu dönemde gösterdikleri şey, birçok hastanın tedaviye hemen başlaması gerekmemesiydi.
Şimdi, bizim yükümlülüğümüz, bazı hastalarda fark yaratabileceğimiz bu daha iyi ilaçların, onların Yaşam kalitesi ve daha uzun yaşamalarına yardımcı olabilir.
Andrew:
Fakat bu tespit, klinik araştırmanın bir parçası olarak en iyi şekilde tanımlanır.
Dr. Coutre:
Dürüst olmak için tek yol bu. Bu yanıtları almanın tek yolu, yeni teşhis edilen hastalara gerçekten söyleyebilmemiz, "Bu deneylerin bize gösterdiği şey budur. Bu yüzden yaptığımız şeyi yapıyoruz. Bu yüzden biz tavsiye ediyoruz. bu tedavi sizin için. " Bu alanı gerçekten hareket ettirmenin tek yolu bu.
Andrew:
Dr. Steven Coutre, herkesin hem siz hem de meslektaşlarınızın, hem Stanford'da hem de dünyanın her yerinde yaptıkları çalışma için sizi alkışlarken bana katıldığını biliyorum. Ve bence heyecan verici bir zaman. Umutla yaşayanlarımız için çok, çok uzun vadeli bir durum olmayı umuyoruz. Umduğum şeyi biliyorum. Daha iyi testlere sahip olmanız, umarım daha akıllı kararlar alırız ve ileriye yönelik daha fazla araştırmanız var. [Bu] çok cesaret verici geliyor. Eminim kabul edersiniz
Dr. Coutre:
Kesinlikle. Şu anda çok heyecan verici bir zaman, sanırım, hastaları tedavi etmede gerçekten daha fazla seçeneğimiz olduğunu biliyorum. Bireye nasıl davranacağımızı nasıl seçeceğimiz konusunda daha akıllıyız. Ve eşit derecede önemli olduğunu düşünüyorum, hastalara daha fazla bilgi verebiliriz. Hastalara bu adımları attığımızı umuyoruz, işleri ileriye taşıyoruz.
Andrew:
Peki, çok teşekkür ederim. Misafirimiz Palo Alto, Kaliforniya'daki Stanford Üniversitesi Kapsamlı Kanser Merkezi'nden Dr. Steven Coutre.
Ben Andrew Schorr. Hepimiz HealthTalk'ta, siz ve aileniz için en iyi sağlık diliyoruz.
